L'acidurie glutarique de type 2 (GA2), également connue sous le nom de déficit en flavoprotéine déshydrogénase (ou acidémie glutarique de type 2), est une maladie métabolique héréditaire rare affectant le métabolisme des acides gras et des acides aminés. Ce trouble est causé par des mutations affectant les gènes impliqués dans le métabolisme mitochondrial, notamment ETFA, ETFB, ou ETFDH, qui codent pour des composants essentiels de la chaîne de transfert des électrons flavoprotéiques.
GA2 se distingue par une présentation clinique hétérogène, allant de formes néonatales sévères et rapidement létales à des formes plus bénignes apparaissant plus tard dans l’enfance ou l’âge adulte.
Physiopathologie
La chaîne de transfert des électrons flavoprotéiques (ETF) est essentielle pour le métabolisme mitochondrial, jouant un rôle clé dans l'oxydation des acides gras et le catabolisme des acides aminés.
- Rôle de l'ETF et de l'ETF déshydrogénase (ETFDH) :
- L'ETF (un complexe protéique comprenant ETFA et ETFB) transfère des électrons des flavoprotéines vers l'ubiquinone dans la chaîne respiratoire mitochondriale.
- ETFDH catalyse ce transfert.
- Conséquences des mutations génétiques :
- Les mutations de ETFA, ETFB, ou ETFDH entraînent une accumulation de métabolites intermédiaires toxiques dans les tissus et les fluides corporels.
- Cela inclut des acides organiques tels que l'acide glutarique et d'autres dérivés non métabolisés.
- Accumulation toxique :
- La défaillance de l'oxydation des acides gras conduit à une production énergétique insuffisante, particulièrement critique pour les organes dépendant de cette voie, comme le cerveau et le cœur.
Épidémiologie
L'incidence exacte de GA2 n'est pas bien définie, mais elle est estimée à environ 1 cas pour 200 000 à 300 000 naissances vivantes. Certaines mutations sont plus fréquentes dans des populations spécifiques en raison de l’effet fondateur ou de la consanguinité.
Présentation Clinique
L'acidurie glutarique de type 2 se présente sous plusieurs formes cliniques, classées selon leur âge d’apparition et leur sévérité :
- Forme néonatale sévère avec malformations congénitales :
- Apparition dans les premiers jours de vie.
- Symptômes :
- Acidose métabolique sévère.
- Hypoglycémie persistante.
- Hypotonie et léthargie.
- Malformations congénitales, notamment polykystose rénale et anomalies cardiaques.
- Issue généralement létale en l'absence de prise en charge rapide.
- Forme néonatale sans malformations congénitales :
- Les symptômes sont similaires, mais sans anomalies structurales majeures.
- Forme tardive ou intermittente :
- Apparition durant l’enfance, l’adolescence ou l’âge adulte.
- Symptômes :
- Crises d’hypoglycémie récurrentes.
- Faiblesse musculaire ou myopathie.
- Épisodes d'acidose métabolique déclenchés par le stress, les infections ou le jeûne.
- Cette forme est souvent compatible avec une vie normale si elle est bien prise en charge.
Diagnostic
Le diagnostic repose sur des analyses biochimiques et génétiques, souvent confirmées par un dépistage néonatal dans les pays où cela est pratiqué.
- Analyses biochimiques :
- Acides organiques urinaires : Élévation de plusieurs acides organiques, incluant l'acide glutarique, l'acide 2-hydroxyglutarique et d'autres métabolites spécifiques.
- Profil des acylcarnitines : Accumulation de dérivés spécifiques tels que la C4, C5, C8, et C10.
- Hypoglycémie et hyperammoniémie fréquentes lors des crises métaboliques.
- Tests génétiques :
- Analyse des gènes ETFA, ETFB, et ETFDH pour identifier les mutations causales.
- Imagerie et tests complémentaires :
- IRM cérébrale pour évaluer les lésions dans les formes sévères.
- Biopsie musculaire dans les formes myopathiques pour évaluer la fonction mitochondriale.
Prise en Charge
La prise en charge de GA2 est centrée sur la prévention des crises métaboliques et le soutien nutritionnel :
- Régime alimentaire :
- Régime pauvre en acides gras à chaîne longue et en protéines.
- Supplémentation en triglycérides à chaîne moyenne (TCM), mieux tolérés par les patients.
- Apport énergétique adéquat pour éviter le catabolisme.
- Soutien en cas de crise métabolique :
- Administration intraveineuse de glucose et de lipides à chaîne moyenne.
- Bicarbonate pour corriger l'acidose.
- Traitement de l'hyperammoniémie avec des agents comme le phénylbutyrate ou le benzoate de sodium.
- Suppléments :
- L-carnitine pour favoriser l’élimination des métabolites toxiques.
- Riboflavine (vitamine B2) chez certains patients porteurs de mutations répondant à ce traitement.
- Suivi multidisciplinaire :
- Collaboration avec des métaboliciens, diététiciens, neurologues et cardiologues.
Pronostic
Le pronostic dépend de la forme clinique et de la rapidité de la prise en charge :
- Formes néonatales sévères : Issue souvent défavorable malgré des soins intensifs.
- Formes tardives : Meilleur pronostic si le diagnostic est précoce et les épisodes métaboliques bien contrôlés.
Perspectives de Recherche
Les recherches actuelles sur GA2 incluent :
- Thérapie génique : Exploration des technologies CRISPR pour corriger les mutations causales.
- Nouveaux suppléments métaboliques : Développement de formulations améliorées pour corriger les déséquilibres métaboliques.
- Biomarqueurs : Identification de biomarqueurs pour améliorer le dépistage et le suivi.
Références
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