L'acidurie 2-hydroxyglutarique

L'acidurie 2-hydroxyglutarique est un trouble métabolique héréditaire rare, caractérisé par une accumulation excessive d'acides 2-hydroxyglutariques (2-HG) dans les tissus et les liquides biologiques. Ce désordre est causé par des anomalies dans les voies métaboliques liées au cycle de Krebs, une voie cruciale pour la production d'énergie dans les cellules. Il existe deux formes principales de la maladie : l’acidurie 2-hydroxyglutarique L (L-2-HGA) et l’acidurie 2-hydroxyglutarique D (D-2-HGA). Une forme combinée (L-D-2-HGA) est également décrite mais extrêmement rare.

Physiopathologie

Le 2-hydroxyglutarate est un métabolite anormal formé par la réduction aberrante de l’alpha-cétoglutarate, un intermédiaire clé du cycle de Krebs. Les enzymes responsables de son métabolisme normal, lorsqu'elles sont mutées, provoquent une accumulation de ce métabolite, entraînant :

• Stress oxydatif : L’accumulation intracellulaire de 2-HG génère des radicaux libres, affectant les mitochondries.
• Altérations épigénétiques : Le 2-HG inhibe des enzymes dépendantes des dioxygénases, perturbant ainsi la régulation des gènes.
• Dommages neurologiques : Ces mécanismes sont responsables de la dégénérescence du système nerveux central.

Les variantes L et D se distinguent par la configuration stéréoisomérique du 2-HG accumulé et par leurs bases génétiques respectives :

1. L-2-HGA : Mutation du gène L2HGDH, codant pour la L-2-hydroxyglutarate déshydrogénase.
2. D-2-HGA : Mutations affectant D2HGDH ou IDH2 (isocitrate déshydrogénase).

Épidémiologie

L'acidurie 2-hydroxyglutarique est extrêmement rare. Sa prévalence exacte est inconnue, mais des cas isolés ont été signalés dans diverses populations à travers le monde. Les deux formes principales ont une répartition similaire, bien que L-2-HGA soit légèrement plus fréquente.

Signes et symptômes

Les manifestations cliniques varient selon la forme et la gravité de la maladie, mais elles impliquent principalement des troubles neurologiques.

1. Acidurie L-2-HGA

• Retard de développement : Retard mental ou cognitif.
• Troubles neurologiques : Ataxie, dystonie, épilepsie.
• Manifestations psychiatriques : Troubles du comportement, psychoses.
• Atteintes cérébrales : Hyperintensités symétriques de la substance blanche sur IRM, souvent au niveau des noyaux gris centraux.

2. Acidurie D-2-HGA

• Forme de type I : Retard mental, cardiomyopathie hypertrophique, convulsions.
• Forme de type II : Symptômes plus graves, incluant anomalies faciales et décès précoce.

Diagnostic

Le diagnostic repose sur des investigations biochimiques, génétiques et d’imagerie :

1. Dosage métabolique

• Accumulation élevée de 2-HG détectée dans les urines, le plasma ou le liquide céphalorachidien.
• Analyse par chromatographie en phase gazeuse ou spectrométrie de masse.

2. Analyses génétiques

• Identification de mutations dans les gènes L2HGDH, D2HGDH, ou IDH2.

3. Neuro-imagerie

• IRM cérébrale révélant des anomalies spécifiques, telles que des hyperintensités dans les noyaux gris centraux et la substance blanche.

Traitement

Il n’existe actuellement aucun traitement curatif pour l’acidurie 2-hydroxyglutarique. Les approches thérapeutiques visent à gérer les symptômes et à ralentir la progression de la maladie :

1. Régime alimentaire

• Restriction en acides aminés ou autres métabolites précurseurs du 2-HG (efficacité variable).

2. Traitement symptomatique

• Médicaments anticonvulsivants pour gérer les crises d'épilepsie.
• Physiothérapie pour améliorer la motricité et réduire la spasticité.
• Suivi psychiatrique en cas de troubles comportementaux.

3. Approches expérimentales

• Inhibiteurs d’isocitrate déshydrogénase pour les formes liées à IDH2.
• Transfert de gènes ou thérapies enzymatiques substitutives (en cours d’exploration).

Pronostic

Le pronostic varie selon la forme de la maladie :

• L-2-HGA : Progression lente mais impact significatif sur la qualité de vie, avec des déficits neurologiques chroniques.
• D-2-HGA : Forme I moins sévère que la forme II, souvent fatale dans les premières années de vie.

Un diagnostic précoce et une prise en charge multidisciplinaire peuvent améliorer les résultats cliniques.

Références

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3. Steenweg, M. E., et al. (2010). "L-2-hydroxyglutaric aciduria: Pattern of MR imaging abnormalities in 56 patients." Radiology, 257(2), 519–528.
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