Le déficit en acétyl-CoA alpha-glucosaminide-N-acétyl transférase

Le déficit en acétyl-CoA alpha-glucosaminide-N-acétyl transférase, également appelé mucolipidose II (ML II) ou maladie d’I-cell, est une maladie lysosomale héréditaire extrêmement rare. Elle appartient à un groupe de troubles du métabolisme lysosomal causés par une anomalie dans la fonction des enzymes nécessaires au traitement des glycoprotéines. Ce trouble autosomique récessif résulte d’une mutation dans le gène GNPTAB, qui code pour une enzyme clé impliquée dans la signalisation intracellulaire et le transport des hydrolases lysosomales.

I. Physiopathologie

La maladie résulte d’une défaillance dans le système de marquage des hydrolases lysosomales par le phosphate de mannose-6-phosphate (M6P). Les étapes principales de la physiopathologie sont les suivantes :

1. Mutation du gène GNPTAB :
   • Le gène GNPTAB encode une enzyme bifonctionnelle (N-acétylglucosamine-1-phosphate transférase) responsable de l’ajout de M6P sur les enzymes lysosomales dans l’appareil de Golgi.
2. Défaut de transport lysosomal :
   • En l'absence de M6P, les hydrolases lysosomales ne sont pas dirigées vers les lysosomes. Elles sont sécrétées dans le milieu extracellulaire, entraînant une accumulation de substrats non dégradés dans les lysosomes.
3. Dysfonction lysosomale :
   • L’accumulation de glycoprotéines, de glycolipides et de mucopolysaccharides dans les lysosomes entraîne une dégénérescence cellulaire progressive.
4. Conséquences systémiques :
   • Cette accumulation entraîne des manifestations cliniques sévères, affectant principalement les os, le développement neurologique et la fonction cardiaque.

II. Manifestations Cliniques

La mucolipidose II est une affection multisystémique avec un début précoce, souvent dès la période néonatale. Les principales manifestations incluent :

1. Retard de croissance :
   • Dès la naissance, les nourrissons présentent une croissance insuffisante et une dysmorphie faciale caractéristique : traits grossiers, large nez aplati, gencives épaissies.
2. Atteinte osseuse (dysostose multiplex) :
   • Anomalies squelettiques majeures, telles qu'une petite taille, des os fragiles, une déformation du thorax et une dysplasie des hanches.
3. Troubles neurologiques :
   • Retard de développement psychomoteur sévère.
   • Hypotonie musculaire.
   • Déclin progressif des fonctions cognitives.
4. Cardiopathie :
   • Hypertrophie du muscle cardiaque et valvulopathies, conduisant à une insuffisance cardiaque précoce.
5. Problèmes respiratoires :
   • Réduction de la capacité pulmonaire en raison des anomalies thoraciques et des infections respiratoires récurrentes.
6. Hépatosplénomégalie :
   • Un gonflement du foie et de la rate est souvent observé.
7. Ophtalmopathie :
   • Les patients peuvent présenter des opacités cornéennes et des troubles visuels.

III. Diagnostic

Le diagnostic repose sur une combinaison de critères cliniques, biologiques, génétiques et d’imagerie.

1. Biologie :
   • Augmentation anormale des hydrolases lysosomales (comme la bêta-glucuronidase et la phosphatase acide) dans le plasma ou le sérum, indiquant un défaut de ciblage lysosomal.
   • Baisse de l’activité enzymatique de l’acétyl-CoA alpha-glucosaminide-N-acétyl transférase.
2. Étude génétique :
   • La confirmation diagnostique repose sur la détection de mutations dans le gène GNPTAB par séquençage génétique.
3. Imagerie :
   • Radiographies révélant une dysostose multiplex caractéristique.
   • IRM cérébrale pour évaluer les anomalies structurelles neurologiques.
4. Biopsie tissulaire :
   • Présence de cellules chargées en inclusions (cellules d’I-cell) dans les fibroblastes cultivés, visibles en microscopie électronique.

IV. Prise en Charge

Actuellement, il n’existe pas de traitement curatif pour la mucolipidose II. La prise en charge est symptomatique et vise à améliorer la qualité de vie des patients.

1. Soins de support :
   • Physiothérapie et ergothérapie pour limiter les contractures et améliorer la mobilité.
   • Prise en charge nutritionnelle adaptée pour prévenir la malnutrition.
2. Traitements spécifiques :
   • Enzymothérapie substitutive : Expérimentale, elle vise à fournir les enzymes déficientes aux cellules, bien que son efficacité soit limitée par la barrière hémato-encéphalique.
   • Thérapie génique : En cours d’exploration pour corriger la mutation sous-jacente.
3. Gestion des complications :
   • Surveillance régulière des fonctions cardiaques et respiratoires.
   • Traitement des infections pulmonaires récurrentes.
4. Conseil génétique :
   • Essentiel pour informer les familles sur le risque de transmission et les options de diagnostic prénatal.

V. Perspectives de Recherche

La mucolipidose II est un domaine actif de recherche, avec plusieurs pistes prometteuses :

1. Thérapies avancées :
   • Développement de nanoparticules pour cibler spécifiquement les lysosomes avec les hydrolases nécessaires.
   • Utilisation de cellules souches pour remplacer les tissus affectés.
2. Modèles animaux :
   • Les modèles murins de ML II permettent de mieux comprendre les mécanismes pathologiques et d’évaluer de nouvelles interventions thérapeutiques.
3. Biomarqueurs précoces :
   • Identification de marqueurs spécifiques pour un diagnostic plus rapide, avant l’apparition des symptômes cliniques.

VI. Conclusion

Le déficit en acétyl-CoA alpha-glucosaminide-N-acétyl transférase est une maladie lysosomale rare mais grave, entraînant une atteinte multisystémique sévère. Bien qu’il n’existe pas de traitement curatif, des avancées dans la thérapie enzymatique et génique offrent de l’espoir. Une prise en charge multidisciplinaire et un diagnostic précoce sont essentiels pour améliorer les résultats cliniques.

Références

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