L’acidurie 3-méthylglutaconique

L’acidurie 3-méthylglutaconique (3-MGA) est un groupe hétérogène de maladies métaboliques rares caractérisées par une accumulation accrue d’acides 3-méthylglutaconique et 3-méthylglutarique dans les urines. Ces affections résultent de troubles dans la voie métabolique de l'isoprène ou dans les fonctions mitochondriales, impliquant divers mécanismes pathogéniques.

Bien que rare, la 3-MGA regroupe plusieurs sous-types avec des présentations cliniques variées, allant de déficits neurologiques sévères à des manifestations plus bénignes. Ces maladies peuvent être autosomiques récessives ou liées au chromosome X, en fonction de la mutation génétique sous-jacente.

Classification

La classification des aciduries 3-méthylglutaconiques repose sur les mécanismes génétiques et métaboliques. Actuellement, cinq principaux sous-types sont reconnus :

1. Type I : Déficit en 3-méthylglutaconyl-CoA hydratase (isolé).
   • Trouble primaire du métabolisme de la leucine.
   • Rarement associé à des déficits neurologiques.
2. Type II (Syndrome de Barth) : Trouble mitochondrial lié à une mutation du gène TAZ sur le chromosome X.
   • Affecte la biosynthèse des cardiolipines.
   • Associé à une cardiomyopathie, une myopathie squelettique et des infections récurrentes.
3. Type III : Déficit en protéine OPA3.
   • Maladie multisystémique avec neuropathie optique et acidurie.
4. Type IV : Déficit en fonction mitochondriale d'origine inconnue.
   • Présentation neurodégénérative sévère.
5. Type V : Syndrome lié à des mutations dans le gène DNAJC19.
   • Associé à une cardiomyopathie dilatée, des troubles endocriniens, et des atteintes neurologiques.

Physiopathologie

Les anomalies métaboliques dans les aciduries 3-méthylglutaconiques résultent de perturbations dans le cycle de l'acide citrique, le métabolisme des acides aminés, ou la fonction mitochondriale.

1. Dégradation de la leucine :
   • Le type I résulte d’une altération de la 3-méthylglutaconyl-CoA hydratase, une enzyme clé dans la voie catabolique de la leucine.
   • Cela entraîne une accumulation d’acide 3-méthylglutaconique et d’acide 3-méthylglutarique.
2. Fonction mitochondriale :
   • Les types II à V impliquent une dysfonction mitochondriale généralisée, entraînant un déséquilibre énergétique, un stress oxydatif, et des anomalies structurales.

Épidémiologie

Les aciduries 3-méthylglutaconiques sont très rares, avec une prévalence globale difficile à estimer. Le type II (syndrome de Barth) est relativement plus fréquent parmi les sous-types. Ces maladies touchent les deux sexes, sauf dans le cas du type II lié au chromosome X, qui affecte principalement les garçons.

Signes et Symptômes

Les manifestations cliniques dépendent du sous-type d’acidurie 3-méthylglutaconique :

1. Type I
   • Symptômes légers ou absents.
   • Retard de développement dans certains cas.
   • Acidurie détectée de manière fortuite lors d'analyses métaboliques.
2. Type II (Syndrome de Barth)
   • Cardiomyopathie dilatée.
   • Myopathie squelettique et faiblesse musculaire.
   • Infections récurrentes dues à une neutropénie.
3. Type III
   • Neuropathie optique : Atrophie bilatérale des nerfs optiques.
   • Troubles neurologiques progressifs : Dystonie, ataxie.
4. Type IV
   • Dégénérescence neurologique sévère avec épilepsie.
   • Atteintes motrices et cognitives profondes.
5. Type V
   • Cardiomyopathie hypertrophique ou dilatée.
   • Hypogonadisme et retard pubertaire.
   • Dysfonctionnement multi-organes.

Diagnostic

Le diagnostic repose sur des examens biochimiques, enzymatiques et génétiques :

1. Analyses biochimiques
   • Chromatographie des acides organiques : Augmentation de l’acide 3-méthylglutaconique et 3-méthylglutarique dans les urines.
   • Analyse du profil métabolique mitochondrial.
2. Tests enzymatiques
   • Mesure de l’activité de la 3-méthylglutaconyl-CoA hydratase dans les fibroblastes (type I).
3. Analyses génétiques
   • Identification des mutations dans AUH, TAZ, OPA3, ou DNAJC19.
4. Imagerie et examens complémentaires
   • IRM cérébrale : Atrophie ou anomalies des structures cérébrales.
   • Biopsie musculaire : Altérations mitochondriales dans les types II et V.

Traitement

Il n'existe pas de traitement curatif pour l'acidurie 3-méthylglutaconique. La prise en charge est essentiellement symptomatique et adaptée au sous-type :

1. Type I
   • Régime alimentaire avec restriction en leucine pour limiter la production de métabolites toxiques.
   • Suppléments nutritionnels pour prévenir les carences.
2. Type II (Syndrome de Barth)
   • Traitement de la cardiomyopathie (bêtabloquants, inhibiteurs de l'ECA).
   • Gestion de la neutropénie : Facteurs de croissance des globules blancs.
   • Thérapie génique en cours de développement.
3. Types III à V
   • Gestion des symptômes neurologiques : Physiothérapie, médicaments antiépileptiques.
   • Traitement hormonal pour le retard pubertaire (type V).
   • Transplantation cardiaque dans les cas graves.

Pronostic

Le pronostic des patients dépend du sous-type et de la précocité de la prise en charge.

• Le type I a généralement un bon pronostic avec des symptômes minimes.
• Les types II à V présentent une morbidité plus importante, avec des atteintes multi-systémiques pouvant affecter la survie à long terme.

Références

1. Wortmann, S. B., et al. (2013). "3-Methylglutaconic aciduria – Lessons from 50 genes and 977 patients." Journal of Inherited Metabolic Disease, 36(6), 913–921.
2. Barth, P. G., et al. (1983). "An X-linked mitochondrial disease affecting cardiac muscle, skeletal muscle, and neutrophil leucocytes." Journal of the Neurological Sciences, 62(1-3), 327–355.
3. Anikster, Y., et al. (2001). "OPA3 Gene Mutations in Patients with 3-Methylglutaconic Aciduria Type III." American Journal of Human Genetics, 69(5), 1218–1224.
4. D’Adamo, P., et al. (1997). "Molecular cloning of the locus for 3-methylglutaconic aciduria type I." Genomics, 45(3), 453–459.
5. Saftig, P., & Klumperman, J. (2009). "Lysosome biogenesis and lysosomal membrane proteins: Trafficking meets function." Nature Reviews Molecular Cell Biology, 10(9), 623–635.