L'acidurie formiminoglutamique

L'acidurie formiminoglutamique (FIGLU) est un trouble métabolique rare caractérisé par une excrétion excessive d'acide formiminoglutamique dans les urines. Ce phénomène résulte d’un dysfonctionnement dans le métabolisme de l’histidine, un acide aminé essentiel. Le métabolisme normal de l'histidine nécessite la conversion de l'acide formiminoglutamique en acide glutamique via la formiminotransférase, une enzyme dépendante du tétrahydrofolate (THF).

Les causes sous-jacentes de l'acidurie FIGLU incluent principalement une carence en folates, des anomalies enzymatiques héréditaires (déficit en formiminotransférase-cyclodéaminase), ou encore des états pathologiques secondaires tels que des troubles du foie. Cette acidurie est souvent associée à des troubles neurologiques, hématologiques, et des retards de développement.

Métabolisme de l’Histidine et Pathophysiologie

Le métabolisme de l’histidine implique plusieurs étapes enzymatiques clés :

1. Dégradation de l’histidine :
   L’histidine est dégradée en intermédiaires métaboliques, dont l'acide formiminoglutamique.
2. Rôle du tétrahydrofolate (THF) :
   • Le THF, un dérivé actif de la vitamine B9, agit comme un cofacteur essentiel pour la conversion de l’acide formiminoglutamique en acide glutamique.
   • Un déficit en THF ou en formiminotransférase perturbe cette réaction, entraînant l’accumulation et l’excrétion d’acide formiminoglutamique.
3. Accumulation toxique :
   Une élévation chronique de FIGLU dans l’organisme peut interférer avec d'autres processus métaboliques, contribuant à des manifestations cliniques variées.

Étiologies

L'acidurie FIGLU peut avoir des origines variées :

1. Déficit en folates :
   • Carence nutritionnelle (malnutrition, alcoolisme).
   • Malabsorption (maladie cœliaque, syndrome de l'intestin court).
   • Médicaments interférant avec le métabolisme des folates (méthotrexate, sulfamides).
2. Déficit enzymatique héréditaire :
   • Mutation du gène FTCD codant pour la formiminotransférase-cyclodéaminase.
3. Pathologies secondaires :
   • Dysfonction hépatique (cirrhose, hépatite).
   • Troubles de la méthylation affectant le métabolisme des folates.

Manifestations Cliniques

Les symptômes de l'acidurie FIGLU varient en fonction de l’étiologie et de la sévérité :

1. Troubles neurologiques :
   • Retard de développement psychomoteur.
   • Difficultés d'apprentissage et troubles cognitifs.
   • Hypotonie musculaire et convulsions dans les formes graves.
2. Anomalies hématologiques :
   • Anémie mégaloblastique due à une carence fonctionnelle en folates.
   • Thrombocytopénie ou leucopénie dans certains cas.
3. Symptômes gastro-intestinaux :
   • Perte d'appétit, nausées, diarrhées chroniques.
4. Autres manifestations :
   • Fatigue chronique.
   • Retard de croissance et faible tonus musculaire chez les enfants.

Diagnostic

Le diagnostic repose sur une combinaison d’analyses biochimiques, génétiques et cliniques :

1. Tests biochimiques :
   • Chromatographie des acides organiques urinaires : Détection de niveaux élevés de FIGLU.
   • Dosage des folates plasmatiques et érythrocytaires pour évaluer une éventuelle carence.
   • Bilan vitaminique incluant la vitamine B12 pour exclure une carence concomitante.
2. Études génétiques :
   • Analyse du gène FTCD pour identifier des mutations causales dans les formes héréditaires.
3. Exclusion d’autres causes :
   • Bilan hépatique complet pour rechercher une pathologie sous-jacente.
   • Évaluation de l’apport nutritionnel et des antécédents médicamenteux.

Prise en Charge et Traitement

La gestion de l’acidurie FIGLU dépend de son étiologie :

1. Carence en folates :
   • Supplémentation en acide folique ou en folinate de calcium.
   • Identification et correction des causes sous-jacentes de malabsorption ou de déficience nutritionnelle.
2. Déficit enzymatique héréditaire :
   • Régime alimentaire adapté, pauvre en histidine pour réduire la production de FIGLU.
   • Supplémentation en folates pour compenser un éventuel déficit secondaire.
3. Gestion des symptômes associés :
   • Traitement de l’anémie avec des suppléments de folates et de vitamine B12.
   • Soutien neurologique et développemental (orthophonie, kinésithérapie).
4. Suivi multidisciplinaire :
   • Collaboration avec des généticiens, des diététiciens, et des neurologues.

Pronostic

Le pronostic dépend de l’étiologie et de la précocité du diagnostic et du traitement :

• Les cas liés à une carence en folates ont généralement un bon pronostic si le traitement est initié rapidement.
• Les formes héréditaires peuvent entraîner des séquelles neurologiques et développementales, même avec une prise en charge optimale.

Perspectives de Recherche

Les recherches sur l'acidurie FIGLU visent à :

1. Améliorer les outils diagnostiques pour une détection précoce, notamment par le dépistage néonatal.
2. Développer des approches thérapeutiques innovantes, telles que des suppléments enzymatiques ou des thérapies géniques pour corriger les déficits héréditaires.
3. Mieux comprendre les interactions métaboliques entre le métabolisme des folates, de l’histidine et des autres acides aminés.

Références

1. Rosenblatt, D. S., et al. (1994). "Inherited disorders of folate transport and metabolism." Clinical and Investigative Medicine, 17(4), 287–293.
2. Watkins, D., & Rosenblatt, D. S. (2013). "Inherited disorders of folate and cobalamin transport and metabolism." Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 3(7), a012299.
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4. Van Der Put, N. M., & Blom, H. J. (2000). "Genetics of hyperhomocysteinemia and its relation to folate metabolism." BioFactors, 11(1-2), 137–142.
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