L’acidémie méthylmalonique avec homocystinurie

L’acidémie méthylmalonique avec homocystinurie (AMMH) est une maladie héréditaire rare et complexe appartenant au groupe des acidémies organiques. Elle est caractérisée par une accumulation anormale d’acides méthylmaloniques et d’homocystéine dans le corps, due à des anomalies dans la métabolisation de certains acides aminés et acides gras. Cette pathologie résulte d’une déficience enzymatique ou d’un défaut dans la synthèse ou l’utilisation de la cobalamine (vitamine B12).

L’AMMH entraîne une variété de symptômes, allant des troubles neurologiques et oculaires aux complications métaboliques graves. Une prise en charge précoce et rigoureuse est essentielle pour limiter ses effets délétères.

1. Physiopathologie

L’AMMH est causée par des mutations dans des gènes impliqués dans le métabolisme de la cobalamine ou dans l’activité enzymatique de la méthionine synthase (MTR) et de la méthylmalonyl-CoA mutase (MMUT). Ces mutations perturbent plusieurs voies métaboliques importantes :

1. Dégradation des acides aminés et des lipides :
   • La conversion de méthylmalonyl-CoA en succinyl-CoA est altérée, provoquant une accumulation d’acide méthylmalonique.
   • Cette réaction dépend de la méthylmalonyl-CoA mutase, qui nécessite la cobalamine comme cofacteur actif.
2. Cycle du méthionine et métabolisme de l’homocystéine :
   • La méthionine synthase, essentielle pour convertir l’homocystéine en méthionine, est déficiente ou inactive.
   • Cela entraîne une hyperhomocystéinémie toxique et un déficit en méthionine.

Les perturbations de ces voies provoquent une acidose métabolique, des dommages neurologiques et des complications cardiovasculaires.

2. Génétique

L’AMMH est une maladie autosomique récessive, causée par des mutations dans plusieurs gènes :

1. Gènes affectant la synthèse ou l’utilisation de la cobalamine :
   • MMACHC : Mutation la plus fréquente, responsable de la forme cblC.
   • MMADHC : Impliqué dans la forme cblD.
   • LMBRD1 : Associé à la forme cblF.
   • ABC transporter genes (ABCD4, etc.) : Liés à d'autres formes rares.
2. Gènes affectant directement les enzymes :
   • MTR : Codant pour la méthionine synthase.
   • MTRR : Codant pour la méthionine synthase réductase, essentielle pour réactiver la méthionine synthase.

Ces mutations provoquent une incapacité à métaboliser la cobalamine en ses formes actives, méthylcobalamine et adénosylcobalamine, nécessaires aux réactions métaboliques susmentionnées.

3. Manifestations cliniques

Les symptômes de l’AMMH varient en fonction de la gravité de la déficience enzymatique et du moment du diagnostic.

1. Forme néonatale :
   • Symptômes apparaissant dès les premières semaines de vie.
   • Vomissements, hypotonie, troubles respiratoires.
   • Acidose métabolique sévère, hyperammoniémie et coma métabolique.
2. Forme infantile/juvénile :
   • Retard de développement psychomoteur.
   • Troubles cognitifs et comportementaux.
   • Convulsions, nystagmus, et atteintes visuelles dues à une neuropathie optique.
3. Complications chroniques :
   • Cardiopathies : Athérosclérose précoce liée à l’hyperhomocystéinémie.
   • Troubles rénaux : Dysfonction rénale progressive due à l’accumulation d’acides organiques.
   • Atteintes neurologiques : Spasticité, troubles de la marche, et neuropathie périphérique.

4. Diagnostic

Le diagnostic repose sur une combinaison d’analyses biochimiques et génétiques :

1. Tests métaboliques :
   • Élévation des taux d’acide méthylmalonique et d’homocystéine dans le sang et l’urine.
   • Présence de cobalamine inactive ou anormale dans les cellules.
2. Analyse génétique :
   • Identification de mutations dans les gènes associés.
3. Dépistage néonatal :
   • La spectrométrie de masse en tandem permet de détecter précocement les taux anormaux de métabolites.
4. Électroencéphalogramme et IRM cérébrale :
   • Évaluation des atteintes neurologiques et cérébrales.

5. Prise en charge et traitements

Bien qu’il n’existe pas de traitement curatif, une prise en charge précoce peut considérablement améliorer le pronostic :

1. Traitement métabolique :
   • Supplémentation en cobalamine active (hydroxycobalamine) par voie intramusculaire.
   • Administration de bétaïne : Favorise la conversion de l’homocystéine en méthionine.
   • Supplémentation en carnitine : Améliore l’élimination des métabolites toxiques.
2. Régime alimentaire :
   • Restriction en protéines pour réduire l’apport en acides aminés propionogéniques (valine, isoleucine, méthionine, thréonine).
   • Complémentation en nutriments essentiels pour prévenir les carences.
3. Traitement des crises aiguës :
   • Administration intraveineuse de glucose et lipides pour réduire le catabolisme protéique.
   • Dialyse pour éliminer les métabolites en cas d’acidose sévère.
4. Surveillance et prise en charge des complications :
   • Contrôle régulier des fonctions rénale, cardiaque et neurologique.
   • Traitement symptomatique des atteintes ophtalmiques et neurologiques.

6. Recherche et perspectives

La recherche actuelle explore des approches innovantes pour traiter l’AMMH :

• Thérapie génique : Correction des mutations dans les gènes impliqués, avec des essais prometteurs en modèles précliniques.
• Enzymothérapie de substitution : Développement d’enzymes actives administrables.
• Biomarqueurs avancés : Identification de marqueurs précoces pour mieux surveiller l’évolution de la maladie.

Ces avancées pourraient transformer la prise en charge de l’AMMH dans les prochaines années.

7. Conclusion

L’acidémie méthylmalonique avec homocystinurie est une maladie rare mais grave, nécessitant une prise en charge multidisciplinaire. Grâce aux progrès dans le dépistage néonatal et les traitements métaboliques, le pronostic des patients s’est amélioré. Cependant, des efforts soutenus en recherche sont essentiels pour développer des traitements curatifs et améliorer la qualité de vie des patients.

Références

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