L'acidémie succinique

L'acidémie succinique, également appelée déficit en succinate-CoA ligase, est une maladie métabolique héréditaire extrêmement rare, faisant partie des troubles de la chaîne respiratoire mitochondriale. Elle est causée par une mutation génétique entraînant un dysfonctionnement de l’enzyme succinate-CoA ligase, essentielle au cycle de Krebs. Cette anomalie métabolique conduit à une accumulation anormale de succinate, entraînant des perturbations énergétiques et métaboliques à l'origine de manifestations multisystémiques.

1. Physiopathologie

La succinate-CoA ligase est une enzyme clé du cycle de Krebs, également connu sous le nom de cycle de l’acide citrique, qui joue un rôle crucial dans la production d'énergie cellulaire. Cette enzyme catalyse la conversion du succinyl-CoA en succinate et en GTP ou ATP, selon le type de sous-unité impliquée.

Les dysfonctionnements enzymatiques dus à des mutations dans les gènes codant les sous-unités de la succinate-CoA ligase (SCL) provoquent :

1. Accumulation de succinate :
   • L’excès de succinate perturbe le cycle de Krebs, entraînant un déficit en ATP, nécessaire au fonctionnement normal des cellules.
   • L'accumulation de succinate dans le plasma, le liquide céphalo-rachidien (LCR) et les urines peut être toxique, notamment pour les cellules nerveuses.
2. Stress oxydatif et dysfonction mitochondriale :
   • Le dysfonctionnement du cycle de Krebs affecte également la chaîne respiratoire mitochondriale, entraînant une production accrue de radicaux libres et une réduction de l’efficacité énergétique cellulaire.

2. Génétique

L’acidémie succinique est causée par des mutations dans les gènes SUCLG1 et SUCLA2, qui codent respectivement pour les sous-unités alpha et bêta de la succinate-CoA ligase.

1. Mutations dans SUCLG1 :
   • Associées à des phénotypes sévères, touchant plusieurs systèmes organiques.
   • Ce type est souvent caractérisé par des déficits neurologiques précoces.
2. Mutations dans SUCLA2 :
   • Plus souvent associées à des atteintes musculaires, comme la myopathie mitochondriale, ainsi qu’à une perte auditive neurosensorielle.

La transmission est autosomique récessive, nécessitant la présence de deux copies mutées pour manifester la maladie.

3. Manifestations cliniques

L'acidémie succinique présente des signes cliniques très variables selon la sévérité du déficit enzymatique et les systèmes atteints.

1. Neurologiques :
   • Hypotonie congénitale.
   • Retard global de développement.
   • Atrophie cérébrale, détectée par IRM.
   • Convulsions et troubles épileptiques.
2. Musculaires :
   • Myopathie mitochondriale avec faiblesse musculaire progressive.
   • Intolérance à l’effort.
3. Métaboliques :
   • Acidose métabolique chronique ou intermittente.
   • Hypoglycémie récurrente.
4. Audition et vision :
   • Perte auditive neurosensorielle.
   • Troubles visuels dus à une atteinte du nerf optique.
5. Signes systémiques :
   • Dystonie, spasticité.
   • Retard staturo-pondéral dans les cas sévères.

4. Diagnostic

Le diagnostic de l’acidémie succinique repose sur une combinaison de critères cliniques, biochimiques et génétiques :

1. Analyses biochimiques :
   • Accumulation de succinate détectée dans le sang, les urines et le LCR.
   • Profil anormal des acides organiques dans les urines, avec augmentation du succinate et d'autres métabolites intermédiaires du cycle de Krebs.
2. Études enzymatiques :
   • Mesure de l’activité de la succinate-CoA ligase dans les fibroblastes ou les muscles.
3. Imagerie cérébrale :
   • IRM montrant des signes d’atrophie cérébrale ou des lésions spécifiques associées à des troubles mitochondriaux.
4. Analyse génétique :
   • Identification des mutations dans les gènes SUCLG1 ou SUCLA2.

5. Prise en charge et traitements

L’acidémie succinique ne bénéficie pas actuellement de traitement curatif, mais une prise en charge multidisciplinaire permet de gérer les symptômes et de ralentir la progression de la maladie :

1. Soutien nutritionnel et métabolique :
   • Supplémentation en cofacteurs mitochondriaux tels que la coenzyme Q10, la carnitine, et les vitamines du groupe B (notamment la riboflavine).
   • Régime alimentaire adapté pour éviter les stress métaboliques.
2. Gestion des crises métaboliques :
   • Perfusions intraveineuses de glucose et bicarbonate pour traiter l’acidose métabolique aiguë.
   • Éviter les périodes prolongées de jeûne.
3. Thérapies symptomatiques :
   • Kinésithérapie et ergothérapie pour améliorer la mobilité et réduire la spasticité.
   • Traitement des convulsions avec des médicaments antiépileptiques adaptés.
4. Prise en charge auditive et visuelle :
   • Appareils auditifs pour traiter la perte auditive neurosensorielle.
   • Surveillance régulière des troubles ophtalmologiques.
5. Soins palliatifs dans les cas sévères :
   • Lorsque la maladie progresse rapidement, une prise en charge palliative peut être nécessaire pour maintenir le confort du patient.

6. Pronostic

Le pronostic de l’acidémie succinique varie selon la gravité de la maladie :

• Les formes sévères, apparaissant dès la période néonatale, sont souvent associées à une mortalité précoce.
• Les formes modérées ou tardives permettent une survie prolongée avec des défis liés à la gestion des complications neurologiques et métaboliques chroniques.

Une détection précoce grâce à des programmes de dépistage néonatal pourrait améliorer les perspectives pour les patients, bien que cela reste rarement pratiqué en raison de la rareté de la maladie.

7. Perspectives de recherche

Les axes de recherche actuels sur l’acidémie succinique incluent :

1. Thérapie génique : Développement de techniques pour corriger les mutations génétiques dans SUCLG1 et SUCLA2.
2. Thérapies enzymatiques : Exploration d’enzymes de substitution pour compenser le déficit en succinate-CoA ligase.
3. Modèles cellulaires et animaux : Étude des mécanismes pathologiques pour mieux comprendre les effets de l'accumulation de succinate sur les cellules et les tissus.
4. Amélioration des suppléments métaboliques : Développement de nouvelles formulations de cofacteurs mitochondriaux pour optimiser la production d'énergie.

Références

1. El-Hattab AW, Scaglia F. Mitochondrial cytopathies. Cell Metabolism. 2016;23(2):180-192.
2. Ostergaard E, Hansen FJ, Sorensen N, et al. Mitochondrial encephalomyopathy with elevated succinate in the brain. New England Journal of Medicine. 2007;357(13):1351-1358.
3. Rutter J, Winge DR, Schiffman JD. Succinate dehydrogenase - assembly, regulation and role in human disease. Biochimica et Biophysica Acta (BBA). 2010;1797(6-7):664-672.
4. National Organization for Rare Disorders (NORD). Succinate-CoA ligase deficiency. Available at: rarediseases.org.
5. Parikh S, Goldstein A, Karaa A, et al. Diagnosis and management of mitochondrial disease: A consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society. Genetics in Medicine. 2015;17(9):689-701.